Epilepsi Merupakan suatu gejala akibat lepasnya aktifitas elektrik yang berlebihan dan periodik dari neuron serebrum, yang dapat menimbulkan aktivitas hilangnya kesadaran, gerakan involunter, fenomena sensorik abnormal, kenaikan aktifitas otonom dan berbagai gangguan psikik. Tidak normal / tidak stabilnya membran sel syaraf (neuron) atau membran sel-sel penyokong sekitarnya,biasanya diawali dari daerah masa abu-abu daerah korteks atau sub korteks diawali sejumlah kecil neuron normal,dan menyebar ke neuron normal lainnya. Akibatnya terjadi gangguan konduktansi pada membran.
Obat anti epilepsi pertama adalah Bromide, yang digunakan pada akhir abad ke-19. Fenobarbital merupakan agen organik sintetik pertama yang diketahui memiliki aktivitas anti kejang. Namun kegunaannya, itu terbatas pada kejang clonic tonik umum, dan untuk tingkat yang lebih rendah, sederhana dan kejang parsial kompleks. Fenobarbital tidak berpengaruh pada kejang absence. Struktur kimia obat yang sebagian besar diperkenalkan sebelum tahun 1965 terkait erat dengan fenobarbital, termasuk hidantoin dan succinimides.
Struktur kimia yang berbeda dari benzodiazepin, iminostilbene (carbamazepine), dan rantai-cabang asam karboksilat (asam valproat) diperkenalkan antara tahun 1965 dan 1990, diikuti pada 1990-an oleh seorang phenyltriazine (lamotrigine), analog siklik dari GABA ( gabapentin), substitusi sulfamat monosakarida (topiramate), turunan asam nipecotic (tiagabine), dan derivat pirolidin (levetiracetam).
Fenitoin
Fenitoin efektif terhadap semua tipe kejang tetapi tidak untuk kejang absence. Fenitoin memiliki rumus struktur berikut :
Cabang 5-fenil atau aromatik lain diketahui esensial terhadap aktivitas terhadap kejang. Cabang alkil pada posisi 5 memiliki kontribusi terhadap efek sedatif, khasiat yang tidak dimiliki oleh fenitoin.
Efek yang paling signifikan dari fenitoin adalah kemampuannya mengubah pola dari kejang listrik maksimal. Aksi ini telah diteliti dengan obat-obat anti kejang lainnya yang efektif melawan kejang tonic-clonic pada umumnya. Tapi fenitoin tidak menghambat kejang clonic yang disebabkan oleh fentilenetetrazol.
Farmakokinetika Fenitoin
Karakteristik farmakokinetk fenitoin dipengaruhi oleh ikatan protein plasma, oleh kinetika non linear dan dari metabolisme oleh CYP. Ikatan protein plasma ± 90% terutama pada albumin. Sedikit perbedaan persentase fenitoin yang terikat sangat mempengaruhi jumlah absolut obat bebasnya. Peningkatan obat bebas sangat jelas terjadi pada neonatus, pasien hipoalbuminemia, dan pasien uremic.
Waktu paruh eliminasinya antara 6-24 jam pada konsentrasi plasma dibawah 10μg/mL, meningkat pada konsentrasi yang lebih tinggi. 95% fenitoin dimetabolisme di hati oleh karena itu klirens meningkat bila kadar serumnya meningkat. Rata-rata nyata Vmax adalah 0.45 mg/L/jam; Km adalah 6.2 mg/L. Karena metabolismenya saturable, obat-obat lain yang dimetabolisme oleh enzim yang sama dengan fenitoin dapat menghambat metabolisme fenitoin sehingga konsentrasi plasmanya meningkat.
Vd 0.83 ± 0.2 L/kg pada orang dewasa dengan acute seizures dan 0.79 ± 0.25 L/kg pada org dewasa dengan sakit kritis setelah trauma. Sekitar 70% diekresikan melalui urin sebagai inactive metabolite, 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenyl hydantoin. Kurang dari 5% diekresikan dalam bentuk utuh di urin.
Waktu tunak (steady state) meningkat seiring peningkatan dosis dan kadar serum. Steady state biasanya berkisar antara 7–14 hari tapi bisa juga memakan waktu lama hingga 28 hari. Kadar serum 10–20 mg/L (40–80 _mol/L) pada pasien dengan fungsi ginjal dan konsentrasi albumin normal.
Nystagmus, ataxia, atau pusing muncul pada kebanyakan pasien bila kadar serum mencapai 20 mg/L Drowsiness, diplopia, kelainan tingkah laku dan kerusakan kognitif timbul pada serum levels diatas 30 mg/L (120 _mol/L).
Interaksi obat : pemberian bersamaan dengan karbamazepin dapat mengurangi konsentrasi fenitoin.
Fenobarbital
Fenobarbital merupakan senyawa sintetis pertama yang efektif terhadap serangan kejang. Toksisitasnya relatif rendah dengan harga yang murah. Struktur dari fenobarbital adalah:
Aktivitas maksimal diperoleh jika satu cabang pada atom C5 merupakan gugus fenil. Jika gugus fenilnya 2 maka potensinya lebih rendah.
Farmakokinetika Fenobarbital (Luminal)
Sekitar 70-90% dari dosis oral diabsorbsi secara lambat pada saluran cerna. Puncak konsentrasi plasma dicapai dalam 8-12 jam dan puncak konsentrasi pada otak dalam 10-15 jam. Umumnya konsentrasi plasma 10-40 mcg/mL menimbulkan aktivitas antikonvulsan. Konsentrasi plasma diatas 50 mcg/mL dapat menimbulkan koma, lebih dari 80 mcg/mL berpotensi kematian.
Pada pemberian IV, onset of action biasanya timbul sekitar 5 menit and efek maximum diperoleh sekitar 30 menit. Pemberian IM atau subkutan menghasilkan onset of action yang lebih lambat. Duration of action dari pemberian luminal secara parenteral umumnya 4-6 jam.
Ikatan protein plasma berkisar antara 40-60%. Dieksresikan secara utuh dalam urin sekitar 20-30%. Hingga 25% dari dosis eksresinya tergantung pH ginjal. Eliminasi nya dapat meningkat dengan alkalinasi urin. Waktu paruh eliminasinya 4-5 hari. Obat yg tdk dmetabolisme dapat terakumulasi pada pasien oliguria atau uremia.
Meskipun hubungan yang tepat antara efek terapi dan konsentrasi obat dalam plasma tidak ada, konsentrasi plasma 10-35 μg/mL biasanya direkomendasikan untuk pengobatan kejang. Hubungan konsentrasi plasma luminal dengan efek samping bervariasi oleh karena adanya toleransi. Konsentrasi yang lebih besar dari 60 μg/mL dapat berhubungan dengan intoksikasi pada individu yang tidak toleran.
Pemberian norit secara oral dpt meningkatkan eliminasi luminal. Pada pemberian luminal secara IV, pemberian norit secara oral menurunkan waktu paruh serum luminal dari 110 mjdi 45 jam dan meningkatkan mean total body dan klirens nonrenal obat masing-masing dari 4.4 mjd 12 mL/kg per jam dan dari 52 mjd 80% dari total body klirens.
Efek toksik yang mungkin timbul dari penggunaan luminal antara lain sedasi, toleransi pada medikasi kronis, nystagmus dan ataksia pada dosis berlebih, terkadang menimbulkan iritabilitas & hiperaktifitas pada anak-anak, serta agitasi & kebingungan pada orang tua.
Karbamazepin
Struktur karbamazepin :
Secara kimia mirip dengan anti depresan trisiklik. Merupakan derivat iminostilben dengan gugus karbamil pada posisi 5.
Farmakokinetika karbamazepin
Farmakokinetika dari karbamazepin beragam. Dipengaruhi oleh jumlah fraksi larut air dan dari kemampuan obat anti kejang lain (temasuk karbamazepin itu sendiri) yang meningkatkan metabolisme oleh enzim. Ikatan protein plasmanya 75–78%. Terdistribusi dengan cepat ke seluruh jaringan Vd 0.88 ± 0.06 L/kg pada org dewasa dan 1.2 ± 0.2 L/kg pd anak-anak. Perbedaan besar dlm klirens timbul karena autoinduksi enzim hati. Hanya sekitar 2% dieksresikan dlm bntuk utuh dlm urin.
Karbamazepin dimetabolisme menjadi carbamazepine-10,1l-epoxide yg aktif farmakologi. Konsentrasi metabolitnya dalam plasma dan otak dapat mencapai 50%. Konsentrasi terapeutik dilaporkan antara 6-12 μg/mL. Efek samping yang berhubungan dengan SSP sering pada konsentrasi diatas 9 μg/mL.
Karbamazepin diabsorbsi secara lambat dan tidak teratur setelah pemberian oral. Puncak plasma biasanya 4-8 jam setelah pemberian oral, tapi dapat diperlambat sampai 24 jam, terlebih bila pemberian dosis besar.
Dalam penggunaan terapi jangka panjang, lebih banyak efek yang tidak diinginkan yang timbul termasuk vertigo, ataksia, pandangan kabur dan frekuensi kejang meningkat pada overdosis. Komplikasi terakhir dari terapi yang menggunakan karbamazepin adalah retensi air dengan penurunan osmolalitas dan konsentrasi Na terutama terjadi pada pasien usia lanjut dgn penyakit jantung.
Interaksi obat : pemberian bersamaan dengan luminal, fenitoin dan asam valproat dapat meningkatkan metabolismenya. Karbamazepin dapat mengurangi konsentrasi plasma dan efek terapeutik dari haloperidol. Metabolisme karbamazepin dapat dihambat dengan pemberian bersama propoxylen, eritromisin, simetidin dan isoniazid.
Asam Valproat
Rumus struktur
Merupakan cabang rantai sederhana dari asam karboksilat. Rantai cabang asam karboksilat berpotensi mirip dengan asam valproat dalam mengantagonis kejang. Namun, penambahan jumlah atom C ke-9 memperlihatkan kemampuan sedatif. Asam dengan rantai lurus aktivitasnya kecil atau tidak memiliki aktivitas sama sekali. Farmakologi asam valproat sama dengan karbamazepin dan fenitoin.
Farmakokinetika Asam valproat
Asam valproat diabsobsi dengan cepat dan utuh setelah pemberian oral. Puncak konsentrasi plasma 1-4 jam, walaupun dapat menjadi lebih lalmbat jika diberikan dalam bentuk tablet salut enterik atau diberikan bersama makanan.
Volume distribusinya 0,2 L/Kg. Ikatan protein plasma ±90%. Fraksi obat yang terikat berkurang bila konsentrasi total valproat ditingkatkan selama terapi.
Umumnya 95% dimetabolisme di hati dengan kurang dari 5% dieksresikan secara uruh melalui urin. Waktu paruh eliminasinya kira-kira 15 jam, tapi dapat berkurang pada pasien yang menggunakan obat anti epilepsi lain. Konsentrasi plasma valproat kira-kira 30-90 μg/mL. Namun ada korelasi yang lemah antara konsentrasi plasma dengan efikasinya.
Asam valproat memiliki beberapa efek terhadap fungsi hati. Peningkatan transaminase hati pada plasma diteliti terjadi pada hingga 40% pasien dan biasanya tanpa gejala selama beberapa bulan pertama pada terapi. Anak-anak dibawah umur 2 tahun dengan kondisi medis lain yang diberikan obat anti kejang beberapa kali menderita cedera hati fatal. Efek toksik umumnya gangguan pencernaan sementara termasuk anoreksia, mual dan muntah.
Konsentrasi tunak dicapai dalam 2–4 hari. Dibutuhkan beberapa minggu untuk mencapai efek terapi maximal. Nilai MEC nya 45 mg/L dan MTC 125 mg/L. Kadar serumnya 50-120 mg / L (350-830 _mol / L). Beberapa pasien memerlukan dan dapat mentolerir tingkat serum sampai 150 mg / L. Gemetaran, lekas marah, kebingungan, dan kegelisahan dapat diamati pada tingkat> 100-150 mg / L.
Interaksi obat : dapat menghambat metabolisme fenitoin dan luminal bila diberikan scara bersamaan.
